Тромбовазим: результаты доклинических и клинических исследований

через 48 часов наступила реканализация, а в группе с Тромбовазимом® у 57% животных. Масса остаточных тромбов на фоне терапии Тромбовазимом® была достоверно меньше (на 25%), а скорость кровотока была достоверно выше.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о выраженной тромболитической и антитромботической активности препарата in vitro и in vivo при лечебном и профилактическом применении.

Процесс лизиса тромба исследовали с помощью УЗИ-диагностики. Тромболизис проходит несколько условных стадий: «пропитывание», «разрыхление», затем деполимеризация с образованием продуктов деградации фибрина (димеров), что подтверждает безопасность Тромбовазима® в плане эмбологенности. Аналогичным образом разрушается и клеточный детрит. Образно воздействие Тромбовазима® на тромб можно представить как таяние снега в воде. Через 5 суток под действием Тромбовазима® тромб начинает терять эхоплотность и через 10-12 становится полностью эхонегативным.

2.4. Противовоспалительный эффект Тромбовазима®

Противовоспалительный эффект Тромбовазима® показан в стандартных фармакологических моделях:

  • острое экссудативное воспаление (субплантарное введение в подушечку задней лапы беспородных мышей 1%-ного раствора агара);
  • хроническое пролиферативное воспаление (модель «ватной» гранулёмы);
  • хроническое иммунное воспаление (модель артрита, вызванного адъювантом Фрейнда).

 Выявлена антипролиферативная активность и влияние на экссудативный компонент хронического воспаления. Противовоспалительное и антиэкссудативное действие наблюдалось при профилактическом и лечебном введении Тромбовазима® крысам с артритом, вызванным адъювантом Фрейнда.

При оценке ульцерогенных свойств Тромбовазима® существенного повреждающего действия на слизистую оболочку желудка не выявлено.

Тромбовазим® дозозависимо снижает способность фагоцитов генерировать активные метаболиты кислорода, противовоспалительный эффект связан также с влиянием на продукцию провоспалительных цитокинов.

Введение Тромбовазима® внутривенно в дозе 30 ЕД/кг через 1 мин. после введения эндотоксина снижает способность фагоцитов генерировать ФНО в 50 раз как in vitro, так и in vivo. Таким образом, Тромбовазим® оказывает влияние на окислительно-метаболическую и цитокин-продуцирующую функции фагоцитирующих клеток.

2.5. Кардиопротективное действие

Кардиопротективное действие оценивалось на адреналиновой модели инфаркта миокарда.

Внутрибрюшинное введение Тромбовазима® достоверно снижает количество некрозов в сердечной мышце к концу третьих суток по сравнению с контролем - в полтора раза (p<0,05).

Дистрофические изменения в сердечной мышце при введении Тромбовазима® к концу 7-х суток были выражены достоверно меньше, чем в контроле (в 2,5 раза).

2.6. Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры биодоступности Тромбовазима® при энтеральном введении составляют 16-18%. Всасывание происходит на всем протяжении тонкого кишечника, время достижения пиковой концентрации - 5-6 часов, что определялось по протеолитической активности плазмы.

При внутривенном введении общий клиренс препарата - 1,2 мл/мин. Константа скорости элиминации при однократном введении (KEL) Тромбовазима® составляет 0,057 мин-1.

Период полувыведения (T1/2) - 12 минут, но так как препарат попадает в кровоток не одномоментно, то в плазме длительное время присутствуют активные молекулы, способные работать на субстрате (тромбе) (рис.1).

Основной путь выведения - через почки в неизменном виде (80%) с сохранением специфической активности. При нарушении функции почек возможно увеличение периода полувыведения Тромбовазима®.

После попадания в систему воротной вены Тромбовазим® частично (20%) метаболизируется в печени, не оказывая токсического действия.

Связывания Тромбовазима® с белками плазмы и форменными элементами крови не установлено. Препарат не обладает кумулятивным действием.

Рис.1.Фармакокинетическая кривая. По оси абсцисс - время (ч), по оси ординат - концентрация Тромбовазима® в сыворотке крови (ЕД/мл).

2.7. Выводы

На основании проведенных доклинических исследований можно сделать вывод, что клинически значимыми являются следующие механизмы действия:

 

  1. тромболитический, связанный с непосредственным воздействием на фибрин и клеточную массу тромба;
  2. антитромботический, связанный с препятствием полимеризации фибрина и снижением адгезии тромбоцитов;
  3. противовоспалительный;
  4. кардиопротективный.

 

3. Результаты клинических исследований по протоколу №03-04 «Открытое рандомизированное исследование нового лекарственного средства ТРОМБОВАЗИМ® для лечения хронической венозной недостаточности»

 3.1. Формальные данные исследования

Клиническое исследование проводилось по разрешению Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по Правилам GCP в соответствии с действующими нормативными требованиями.

Дизайн: открытое рандомизированное с использованием метода параллельных групп.

1-я группа наблюдения: лечение Тромбовазимом®,  n = 33 (средний балл по СЕАР - 5,50). Тромбовазим® вводился per os 8 таблеток (1600 ЕД) в 2 приема, 14 дней. Максимальная разовая доза - 8 таблеток. Максимальная суточная доза - 10 таблеток (2000 ЕД).

2-я группа сравнения: лечение Троксевазином, n = 29 (средний балл по СЕАР - 5,34). Троксевазин использовался в дозе 600 мг в сутки.

Методы: эффективность терапии, согласно протоколу, оценивалась по следующим показателям: окружность голени, размеры трофических язв, показатели реолимфовазографии и лазерной допплеровской флоуметрии, а также балльной оценки по клинической шкале СЕАР.

Критерии отбора: пациенты 40-75 лет мужского и женского пола с хронической венозной недостаточностью (далее ХВН) (III-VI степень по международной классификации CEAP).

3.2. Цель и задачи исследования

Цель: изучить эффективность и безопасность терапии Тромбовазимом® у больных хронической венозной недостаточностью.

Задачи:

 

  1. оценить изменения степени венозной недостаточности при 14-дневном курсе лечения Тромбовазимом® по данным объективного и клинического обследования в день поступления и на 15-й день после начала лечения;
  2. оценить частоту и выраженность осложнений;
  3. изучить влияние Тромбовазима® на показатели гемостаза.
3.3. Результаты

 

При сравнительной оценке эффективности лечения ХВН выявлено следующее:

Лечение в течение 20 дней в обеих группах было эффективным. Интегрированный показатель CEAP, наиболее точно отражающий клиническое состояние больных, имел положительную достоверную динамику (p<0,01) в обеих группах (рис. 2).

Рис. 2. Клиническая эффективность по динамике интегрального показателя CEAP

Показатели:

Площадь трофических язв: в обеих группах наблюдалось уменьшение площади поражения (p<0,01), но в группе Тромбовазима® общая площадь на 20-й день была в 2 раза меньше, а общая площадь поверхности трофических язв уменьшилась на 94% (рис. 3).

Рис. 3. Уменьшение площади трофических язв в процессе 20-дневного лечения

Динамика функциональных показателей реолимфовазографии, лазерной допплеровской флоуметрии, лимфостинциграфии: в группе Тромбовазима® скорость и объём венозного и лимфатического оттока достоверно увеличились (p<0,001), а динамическое сопротивление венозному и лимфооттоку уменьшилось (p<0,001). В группе Троксевазина достоверно увеличились только показатели скорости венозного и лимфатического оттока (p=0,002 и p=0,001 соответственно), а также объём венозного оттока (p=0,002). По показателю динамического сопротивления лимфовенозному оттоку Тромбовазим® показал одинаковую с Троксевазином эффективность, хотя он и не относится к препаратам с венотонизирующим действием.

Итого: выявлено чёткое положительное действие Тромбовазима® на лимфодренажную функцию и венозный кровоток, в том числе в капиллярном русле.

Изменения в количестве лейкоцитов в обеих группах были статистически недостоверны. А вот уровень фибриногена, как показателя воспалительного процесса, достоверно снизился только в группе лечения Тромбовазимом® (p=0,0001).

3.4. Нежелательные и побочные явления

В обеих группах не было отмечено серьезных нежелательных явлений. В группе Троксевазина было отмечено 2 побочных эффекта (тяжесть в эпигастрии), но никаких дополнительных лечебных мероприятий не потребовалось.

 3.5. Выводы:

 

  1. Тромбовазим® эффективен в лечении тяжёлых форм ХВН.
  2. Отмечено достоверное позитивное действие Тромбовазима® на состояние кровообращения и лимфообращения у больных с хронической венозной недостаточностью.
  3. Отмечено позитивное влияние Тромбовазима® на скорость заживления трофических язв при ХВН.
  4. При лечении Тромбовазимом® отмечено достоверное улучшение клинического статуса больных по всем анализируемым показателям клинической шкалы CEAP.
  5. Выбранные дозы Тромбовазима® достаточны для получения терапевтического эффекта при ХВН.
  6. В данных дозах Тромбовазим® не вызывал геморрагических осложнений, не влиял на показатели гемостаза.

 

Таким образом, Тромбовазим® является эффективным и безопасным средством для лечения хронической венозной недостаточности.

4. ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА ТРОМБОВАЗИМ®

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР  002244/07

Торговое название: Тромбовазим®

Лекарственная форма: таблетки 200 ЕД.

Состав: 1 таблетка содержит:

Активного вещества: Тромбовазима 0,210 г

Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия хлорид.

Описание: плоскоцилиндрические таблетки с фаской и риской, белого с желтоватым оттенком цвета, с элементами мраморности

Фармакотерапевтическая группа: фибринолитическое средство

КОД АТХ В01AD

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика: Тромбовазим® увеличивает фибринолитическую активность крови, оказывая прямое фибринолитическое действие. Препарат обладает тромболитическим действием, механизм которого связан с прямой деструкцией нитей фибрина, образующих основной каркас тромба. Тромбовазим® не снижает уровень фибриногена, тромбоцитов, не влияет на время свертывания крови и длительность кровотечения. Уменьшает интенсивность реперфузионных повреждений, поскольку обладает противовоспалительным и цитопротективным эффектом. Тромбовазим® не гидролизует нативные белки тканей, не обладает токсическим или местнораздражающим действием. Благодаря иммобилизации на химически инертном носителе, Тромбовазим® обладает низкой иммуногенностью и не проявляет токсических свойств в дозах, значительно превышающих терапевтические.

Фармакокинетика: Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 16-18%. Максимальный эффект наступает через 6 часов. Общий клиренс Тромбовазима® составляет 1,2 мл/мин., константа скорости элиминации при однократном приеме (KEL) Тромбовазима® - 0,057 мин-1. Период полувыведения (T1/2) препарата при измерении специфической активности в крови составляет 12 минут. С белками плазмы крови и форменными элементами не связывается. Не обладает кумулятивным действием при соблюдении рекомендуемых доз и кратности приема. Основной путь выведения препарата - через почки (80%) в активном виде с сохранением специфической активности, определяемой по гидролизу хромогенных белковых субстратов. При нарушении функции почек возможно увеличение T1/2 Тромбовазима®. Частично метаболизируется и выводится через печень (20%).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

В комплексной терапии хронической венозной недостаточности.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

 

  • повышенная чувствительность к препарату;
  • беременность;
  • период лактации;
  • возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
  • язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
  • одновременный прием с лекарственными средствами, содержащими соли кальция, магния и лития, а также с антибиотиками тетрациклинового ряда.

 

С осторожностью:

 

  • поливалентная аллергия;
  • хроническая обструктивная болезнь легких;
  • угроза кровотечения из вен пищевода;
  • уролитиаз;
  • язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

 

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Препарат применяют по рекомендации врача. Внутрь, за 30-40 минут до еды, по 4-8 таблеток, разделенных на два приема (утром и вечером). Максимальная суточная доза - 10 таблеток. Курс лечения - 20 дней. Повторные курсы - после консультации с врачом.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Возможны аллергические реакции, в редких случаях диспепсические явления (тошнота, рвота).

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: снижение артериального давления, гиперкинезы.

Лечение: симптоматическое. Гиперкинезы устраняются приемом седативных средств.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Гепарин, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота усиливают антитромботический эффект, не повышая угрозу кровотечения. Препарат не совместим с лекарственными средствами, содержащими соли кальция, магния и лития, а также с антибиотиками тетрациклинового ряда.

ФОРМА ВЫПУСКА

Таблетки 200 ЕД. По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой с нанесенным термолаком. По 5, 7, 10 контурных ячейковых упаковок с инструкцией по применению в пачку из картона.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

СРОК ГОДНОСТИ

2 года. Не использовать по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту.

Предприятие-производитель и организация, принимающая претензии

ЗАО «Сибирский центр фармакологии и биотехнологии»

Россия, 630056, Новосибирская обл., г. Новосибирск, ул. Софийская, д. 20

тел./ф.: (383) 354-02-10

Яндекс.Метрика