Способ повышения биодоступности лекарственных средств RU 2328309

пищеварительных ферментов, следствием чего является низкая активность проникающего в кровь инсулина.

Наиболее близким к заявляемому способу - прототипом является способ повышения биодоступности инсулина путем иммобилизации последнего в объеме сшитого полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов, в качестве которого используют овомукоид в количестве 0,2-25 мг/г (набухшего в воде гидрогеля). Иммобилизацию проводят путем погружения сшитого модифицированного полимера в водный раствор инсулина с концентрацией 0,01-5 мг/мл на 1-2 часа до полного набухания полимера. Модифицированный полимер используют в количестве 0,01-1,0 г на 1 мл раствора инсулина (Патент РФ №2066551, кл. А61К 38/28, опубл. 20.09.96).

Недостатками известного способа являются технологическая сложность выделения овомукоида и получения сшитого полимера, им модифицированного, дороговизна и низкая терапевтическая эффективность получаемого препарата. Кроме этого, недостатками известного способа являются отсутствие универсальности и его неэффективность для повышения биодоступности других лекарственных средств, вводимых парентерально, в частности препаратов на основе ДНК и гепаринов.

Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка простого и универсального способа повышения биодоступности лекарственных средств, вводимых преимущественно или исключительно парентерально из-за низкой резорбции через стенку кишечника.

Техническая задача достигается предлагаемым способом, заключающимся в следующем.

Лекарственное средство с низкой энтеральной биодоступностью, взятое в стандартных терапевтических дозах, определяемых для каждого лекарственного средства индивидуально, растворяют в 5,0-50,0% аэрированном растворе полиэтиленоксида с молекулярной массой от 400 до 20000 Да в присутствии 0,01-0,1 М фосфатного буфера с рН 6,0-8,0, содержащем 0,05-0,3 М хлорида натрия, предварительно активированного воздействием ионизирующего излучения (потоком ускоренных электронов или гамма-излучением) в дозах от 0,5 до 5,0 Мрад или импульсным УФ-лазерным излучением с длиной волны излучения 193-308 нм при энергии импульса 100-500 мДж, длительности импульса 15-25 нс и частоте повторения импульсов 50 Гц. В результате получают комплекс, который содержит фармакологически активный компонент и активированный облучением водорастворимый полимер, при этом фармакологически активное вещество модифицируется облученным полимером. Полученный комплекс обладает способностью проникать через стенку кишечника и, таким образом, фармакологически-активное вещество доставляется в системный кровоток и оказывает свое терапевтическое действие.

Повышение энтеральной биодоступности лекарственных средств достигается за счет свойства облученного полиэтиленоксида быстро проникать через любые биологические барьеры и его способности химически модифицировать лекарственные средства. Способность облученного полиэтиленоксида связываться с лекарственными средствами основана на процессе радиационно-химической активации полимеров. Высокоэнергетичное ионизирующее излучение, генерируемое линейными ускорителями электронов типа ИЛУ, ЭЛВ, или УФ-лазерное излучение воздействует на растворенные полимеры через цепь свободнорадикальных реакций. Окислительные свободные радикалы вызывают появление в структуре полимеров химически активных групп, способных связывать различные фармакологически активные соединения. Процессы, протекающие в облученных растворах полимеров, в основном связаны с радиационно-химическим или фотохимическим окислением и деструкцией -С-С- и -С-O- связей, при этом в полимере образуются химически активные группы: карбонильные и пероксидные. Они способны образовывать большое число лабильных (например, водородные связи) и относительно химически стабильных связей (например, азометиновые, пероксидные и ацетальные связи) с различными лекарственными веществами. При этом образуется временный комплекс лекарственного вещества и облученного водорастворимого полимера, который не является самостоятельным химическим соединением, все физико-химические характеристики лекарственного вещества остаются неизменными, однако за счет такого временного комплексообразования у фармакологически-активного вещества появляется высокая энтеральная биодоступность. Использование 0,01-0,1 М фосфатного буфера с рН 6,0-8,0 позволяет оптимизировать процесс окислительной радиационно-химической и фотохимической активации полиэтиленоксида. При концентрации буфера менее 0,01 М в процессе облучения за счет накопления продуктов радиолиза воды происходит смещение рН ниже 6,0 и это ведет к снижению выхода активированного полиэтиленоксида. Увеличение концентрации буфера более 0,1 М снижает растворимость фармакологически активных соединений в облученном растворе полиэтиленоксида. Выбор фосфатного буфера продиктован тем, что фосфат-ионы, в отличие от других неорганических анионов, в используемом диапазоне доз ионизирующего излучения и параметров УФ-лазерного излучения, химически неактивны и не подвергаются радиолизу и фотолизу. Выбор рН буферного раствора обусловлен тем, что при рН ниже 6,0 и выше 8,0 выходы радиационно-активированного полиэтиленоксида резко снижаются. Введение в облучаемый раствор полиэтиленоксида хлорида натрия в заявляемом диапазоне до 0,05-0,3 М позволяет увеличить количество окислительных радикалов, образующихся при радиолизе воды, которые в свою очередь повышают выход активированного полиэтиленоксида. Концентрация хлорида натрия менее 0,05 М существенно не влияет на увеличение выхода активированного полиэтиленоксида, а концентрации свыше 0,3 М создают избыточную солевую нагрузку на почки и кишечник при использовании лекарственного средства. Для увеличения выхода радиационно-активированного полиэтиленоксида его раствор перед облучением подвергают дополнительной аэрации путем барботажа воздухом или кислородом в течение 30 минут при 4-8°С.

Определяющим существенным отличием предлагаемого способа от прототипа является то,

Яндекс.Метрика